摘要

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS，俗称渐冻症）是一种选择性侵犯上、下运动神经元的进行性神经退行性疾病，被列为”世界五大绝症之首”，近 200 年来病因不明、靶点不清，尚无药物能阻止病情进展。流行病学上，中国发病率约 1.6/10 万，国内患病人数约 10 万；全球患病率约 46/10 万。发病机制涉及 SOD1、C9orf72、TDP-43 等 50 余种基因突变（家族性约占 5%10%）、谷氨酸兴奋毒性、线粒体功能障碍、氧化应激与神经炎症等多通路。临床以进行性肌无力、肌萎缩、肌束颤动、延髓麻痹（吞咽/言语障碍）与呼吸肌受累为特征，中位生存期约 2~5 年。治疗上，利鲁唑与依达拉奉为传统疾病修饰药物，**托夫生（Tofersen）**作为全球首个靶向 SOD1 的”对因”反义寡核苷酸药物已在中国落地，AMX0035 亦获批准；2025 年个体化诊疗与基因治疗持续推进。京东原副总裁蔡磊确诊超 6 年、病情进入终末期仍以眼控仪推动”渐愈互助之家”科研平台，成为公众认知渐冻症的标志性人物。本文从定义、流行病学、发病机制、临床表现、诊断、治疗与前沿、社会与患者现状七个维度系统综述。

一、定义与疾病本质

  • ALS：选择性侵犯大脑皮层运动神经元（上运动神经元）与脊髓前角/脑干运动核（下运动神经元）的进行性神经退行性疾病，导致肌肉逐渐萎缩、无力直至瘫痪。
  • “渐冻”含义：患者意识、感觉、智力通常保留，但身体逐渐”冻住”——从四肢到躯干、延髓、呼吸肌，最终因呼吸衰竭死亡。
  • 归属：运动神经元病（MND）中最常见类型，与原发性侧索硬化、进行性肌萎缩等同属运动神经元病谱系。

二、流行病学

指标 数据
中国发病率 约 1.6/10 万
中国患病人数 约 10 万
全球患病率 约 4~6/10 万
发病年龄 多 50~70 岁，男性略多于女性
家族性占比 约 5%~10%
中位生存期 确诊后约 2~5 年（呼吸型/延髓型更短）
  • 中国 ALS 患者约 10 万，属罕见病；发病率随年龄上升，60~70 岁达峰。
  • 约 10% 为家族性（FALS），90% 为散发性（SALS）。

三、发病机制

  • 基因突变：已发现 SOD1、C9orf72、TARDBP（TDP-43）、FUS、ANG 等 50 余种致病基因。SOD1 突变导致超氧化物歧化酶功能异常与蛋白聚集；C9orf72 六核苷酸重复扩增是欧美最常见遗传病因。
  • TDP-43 病理：约 97% 的 ALS 患者（含散发性）存在 TDP-43 蛋白在胞质异常聚集、核内丢失，是核心病理标志。
  • 谷氨酸兴奋毒性：突触间隙谷氨酸清除障碍导致运动神经元过度兴奋而死亡——利鲁唑的作用靶点。
  • 线粒体功能障碍与氧化应激：能量代谢异常、活性氧堆积损伤运动神经元。
  • 神经炎症：小胶质细胞、星形胶质细胞活化释放炎症因子，加速神经元退变。
  • RNA 代谢异常：C9orf72 重复扩增产生毒性 RNA 与二肽重复蛋白，干扰核内 RNA 加工。

四、临床表现

  • 下运动神经元受累：进行性肌无力、肌萎缩、肌束颤动（肉跳）、腱反射减弱或消失。
  • 上运动神经元受累：腱反射亢进、病理征阳性（巴宾斯基征）、肌张力增高、痉挛。
  • 延髓麻痹：构音障碍（说话含糊）、吞咽困难、饮水呛咳、舌肌萎缩纤颤。
  • 呼吸肌受累：呼吸困难、呼吸衰竭，是主要死因。
  • 非运动症状：部分患者伴认知/行为改变（约 15% 合并额颞叶痴呆谱系）、情绪障碍。
  • 病程特点：进行性、不可逆，从单肢起病逐渐蔓延至全身；蔡磊确诊超 6 年，ALSFRS-R 评分降至个位数，全身仅眼球能动，需眼控仪交流，喝水靠针管注入增稠剂，一口痰即可窒息。

五、诊断

  • 临床诊断：依据上、下运动神经元同时受累的体征 + 进行性病程，按 El Escorial 标准分级（确诊/拟诊/可能）。
  • 肌电图（EMG）：显示广泛神经源性损害（纤颤电位、束颤电位、巨大运动单位电位），是核心辅助检查。
  • 影像与实验室：MRI 排除颈椎病、脊髓压迫等拟似病；基因检测明确家族性病因（SOD1、C9orf72 等）。
  • 鉴别：需与颈椎病性脊髓病、多灶性运动神经病、肯尼迪病、重症肌无力等鉴别。

六、治疗与前沿

  • 疾病修饰药物：
    • 利鲁唑（Riluzole）：谷氨酸释放抑制剂，延缓病程，延长生存约 2~3 个月。
    • 依达拉奉（Edaravone）：自由基清除剂，减缓功能下降（静脉滴注疗程）。
    • 托夫生（Tofersen）：全球首个靶向 SOD1 的反义寡核苷酸”对因”药物，鞘内注射，针对 SOD1 突变型 ALS；已在中国落地，国内落地一年惠及 1200 余名患者。
    • AMX0035：苯丁酸钠+牛磺酸二醇复方，获 FDA 批准用于 ALS。
  • 对症与支持：无创通气（NIV）改善呼吸、胃造瘘/营养支持、吞咽与言语康复、抗痉挛与抗抑郁药物、多学科综合管理（MDT）。
  • 前沿方向：反义寡核苷酸（ASO）与基因治疗（AAV 载体递送）、TDP-43 靶向疗法、干细胞治疗、脑机接口（BCI）辅助沟通；2025 年个体化诊疗（基于基因型分层）持续推进。

七、社会与患者现状

  • 蔡磊案例：京东原副总裁，2019 年确诊，确诊超 6 年进入终末期；发起”渐愈互助之家”科研平台，投入超 1 亿元，推动近 300 条药物管线，发起”冰桶挑战十周年”渐冻关爱计划；2025 年 10 月”研发药物对病友起效自己没用”引发热议，其回应展现”纵使生前寻不到，也要为他人找钥匙”的抗争精神。
  • 公众认知：6 月 21 日为世界渐冻人日；冰桶挑战（ALS Ice Bucket Challenge）显著提升社会关注与科研募资。
  • 政策：中国将 ALS 纳入罕见病目录，推动药物可及与医保覆盖。

参考来源

  • CGTN 纪录片《渐冻症抗争者蔡磊的故事》（中国发病率 1.6/10 万、患者约 10 万）
  • 第一财经《与京东原副总裁、渐冻症患者蔡磊的特殊”对话”》（2026-01-11，终末期病情、眼控仪）
  • 极目新闻/凤凰网（2025-10-27 蔡磊近况：全身仅眼球能动、研发药物对病友起效自己没用）
  • 新华社（2025-06-21 世界渐冻人日专访蔡磊）
  • 广州日报（2025-06-21 蔡磊只能通过眼控仪交流）
  • 蔡磊 2025-12-30 失声前视频与新年信（部分类型渐冻症新病人可站起来）
  • 医学综述：ALS 发病机制（SOD1/C9orf72/TDP-43）、El Escorial 诊断标准、利鲁唑/依达拉奉/托夫生/AMX0035 治疗